Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkilleyici Ajanlar » Alkil Sülfonatlar » Busulfan

Formülü:

Her 10 mL ampul içeriği; etken madde olarak 60 mg busulfan (USP) içerir. Diğer Bileşenler: Dimetilasetamid, Polietilen Glikol 400.

Farmakolojik özellikleri:

Endikasyonları:

BUSULFEX®, siklofosfamid ile kombine olarak hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde hazırlık rejimi olarak kullanılır.

Kontrendikasyonları:

BUSULFEX®, bileşiminde yer alan maddelerden birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kullanılmamalıdır. KML (Kronik Miyelojen Lösemi) teşhisi konulmadıkça kontrendikedir.

Uyarılar/Önlemler:

BUSULFEX®, önerilen dozlarda yoğun miyelosupresyon yapan güçlü bir sitotoksik ilaçtır. Bu nedenle hematopoetik kök hücre nakli, kanser kemoterapötiklerinin kullanımı ve ciddi pansitopenisi olan hastalara müdahale konularında deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır. Kullanımına bağlı olarak ortaya çıkacak komplikasyonların gerektiği şekilde kontrol altında tutulması ancak, uygun tanı ve tedavi imkanlarının hazır bulunmasıyla mümkündür. Kemik iliği depresyonu yapabileceği dikkate alınmalıdır. KML teşhisi konulmadıkça kullanılmamalıdır. Hematolojik: BUSULFEX ile, önerilen doz ve tedavi şeması çerçevesinde yapılan tedavide en sık ve ciddi olarak ortaya çıkan sonuç hemen tüm hastalarda oluşan yoğun miyelosupresyondur. Buna bağlı olarak ciddi granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince tam kan sayımı ve trombosit sayımları yakından gözlenmelidir. Klinik çalışmalarda BUSULFEX uygulanan hastaların tamamında transplantasyondan sonraki 4 gün içinde mutlak nötrofil sayısı 0.5×109/l’nin altına düşmüştür. Bu nötropenik süreç içinde enfeksiyonların önlenmesi veya tedavisi amacıyla antiinfeksiyonel (bakteriyal, fungal, viral) ilaçların profilaktik veya ampirik olarak kullanımı dikkate alınmalıdır. Hastaların %98’inde, transplantasyon sonrası ortalama 5.-6. günlerde, trombositopeni (<25.000/mm3 veya trombosit transfüzyonu gerektiren) görülmüştür. Tıbbi gerek duyulduğunda trombosit ve alyuvar desteği kullanılmalıdır. Nörolojik: BUSULFEX için önerilen dozlarda busulfan uygulanan hastalarda nöbet bildirilmiştir. Profilaktik fenitoin tedavisine rağmen, BUSULFEX otolog transplantasyon klinik çalışmaları sırasında bir nöbet vakası (1/42 hasta) bildirilmiştir. Bu olay, hazırlık rejiminin siklofosfamid kısmının uygulanması sırasında, son BUSULFEX dozundan 36 saat sonra gelişmiştir. Antikonvülzan profilaktik tedavisi BUSULFEX tedavisinden önce başlatılmalıdır. Nöbet sorunları olan veya kafa travması geçirmiş ya da başka potansiyel epileptojenik ilaçlar kullanan bir hastaya, önerilen dozda BUSULFEX verilirken dikkat edilmelidir. Hepatik: BUSULFEX karaciğer yetmezliği olan hastalarda denenmemiştir. Mevcut literatür, yüksek busulfan AUC değerlerinin (>1,500 μMol-dak) bir venookluzif hastalık (VOD) gelişmesi riskini de artmış şekilde taşıdığını öne sürmektedir. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalar, önerilen BUSULFEX dozunda ve rejiminde daha yüksek bir hepatik VOD riski taşıyabilirler. Literatürde, randomize, kontrollü çalışmalarda elde edilen HVOD insidansı %7.7 – %12 olarak bildirilmiştir. Kardiyak: Hematopoetik projenitör hücre nakli için yüksek doz oral busulfan ve siklofosfamid uygulanan talasemili pediatrik hastalarda kardiak tamponad (8/400 veya %2 bir seride) bildirilmiştir. 8 çocuktan 6’sı ölmüş ve 2’si acil perikardiosentezis ile kurtarılmıştır. Hastaların çoğunda tamponad öncesi karın ağrısı ve kusma oluşmuştur. BUSULFEX ile tedavi edilen hiçbir hastada kardiak tamponad oluşmamıştır. Pulmoner: Pulmoner fibrozis ile seyreden bronkopulmoner displazi kronik busulfan tedavisini takiben görülebilecek ender fakat ciddi bir komplikasyondur. Semptomların ortaya çıkış süresi tedaviden sonra ortalama 4 yıldır (4 ay ile 10 yıl aralığı). Karsinojenite, Mutajenite, Üreme bozukluğu: Busulfan mutajen ve klastojen bir maddedir. In-vitro testlerde salmonella typhimurium ve drosophila melanogaster üzerinde mutasyona yol açmıştır. Bronkojenik karsinoma cerrahi rezeksiyonu takiben ek ilaç olarak tedaviye busulfan eklenen 243 hastayı kapsayan çalışmada pansitopenik olan 19 hastadan 4’ünde akut lösemi ortaya çıkmıştır. Löseminin klinik olarak ortaya çıkması oral busulfan tedavisini takibeden 5-8 yıllarda gözlenmiştir. Busulfan’ın insan için karsinojen olduğu varsayılmaktadır. Kronik miyelojen lösemi nedeniyle kronik düşük-doz busulfan tedavisi altındaki premenapozal kadınlarda over supresyonu ve amenore oluşmuştur. Erkek hastalarda sterilite, azospermi ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın terkibinde yer alan çözücü madde DMA (Dimetilasetamid) da fertiliteyi bozabilir. Döllenmeden 4 gün sonra subkütan yoldan tek doz olarak 2.2 g/kg (mg/m2 bazında öngörülen busulfan içindeki total DMA dozunun %27’si) dozda uygulanması, teste alınan hamsterlerin tamamında gebeliğin sonlanmasına yol açmıştır. BUSULFEX®, kullanımdan önce seyreltilmelidir. ÖNLEMLER Hematolojik: BUSULFEX için önerilen dozda yoğun bir miyelosupresyon gözlenmesi geneldir ve nötropeni, trombositopeni, anemi veya bunların kombinasyonu şeklinde ortaya çıkar. Hastalar, lokal veya sistemik enfeksiyon ya da kanama belirtileri açısından gözlenmelidir. Hastaların hematolojik durumları sıklıkla kontrol edilmelidir. Hastanın bilgilendirilmesi: İkincil bir malignite riskinin arttığı hususunda hasta bilgilendirilmelidir. Laboratuar testleri: BUSULFEX uygulanan hastalar engraftment görülünceye kadar günlük olarak, diferansiyel sayısı ve kantitatif trombosit sayısı dahil, tam kan sayımı bakımından izlenmelidir. Hepatik venookluzif hastalığın habercisi olan hepatotoksisiteyi tesbit etmek amacıyla, serum transaminaz, alkalen fosfataz, ve bilirubin, transplantasyonu takiben 28 gün boyunca değerlendirilmelidir. Hamilelik ve Emzirmede Kullanım Gebelik Kategorisi D. BUSULFEX hamile kadınlarda fetüse zarar verebilir. Çocuk sahibi olma potansiyeli olan hastalara gebe kalmamaları konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Emziren anneler: Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, ilacın anne için olan terapötik önemi dikkate alınarak, doktor tarafından karar verilmelidir. Çocuklarda Kullanım: BUSULFEX’in çocuklardaki emniyet ve etkinliği belirlenmemiştir. Busulfan klerensinin çocuklarda yetişkinlerden daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu da çocuklar için alternatif oral busulfan doz rejimi geliştirmeyi gerektirmiştir. BUSULFEX için çocuklarda farmakokinetik özellikleri belirleme çalışmaları yürütülmektedir. Halen çocuklar için önerilecek bir BUSULFEX dozu tayin edilmemiştir. Yaşlılarda Kullanım: Busulfex klinik çalışmalarında yer alan 61 hastadan 5’i 55 yaş (57-64 yaş aralığı) civarında idi. Hepsi miyeloablasyon ve engraftmanı başardı. Cins, Irk: Cins ve ırka göre BUSULFEX dozunun ayarlanması konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Böbrek Yetmezliği: BUSULFEX böbrek yetmezliği hastalarda araştırılmamıştır. Karaciğer Yetmezliği: BUSULFEX karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamıştır. Diğer : Busulfan bir çok organda hücresel displaziye neden olabilir. Lenflerde, pankreas, tiroid ve adrenal bezlerde, karaciğer, akciğer ve kemik iliğinde büyük, hiperkromatik çekirdek ile karakterize olan sitolojik anormallikler bildirilmiştir. Bu sitolojik displazi, akciğerler, mesane, meme ve uterin serviksin eksfoliatif sitolojik incelemelerinde yorumu zorlaştıracak kadar ciddi olabilir.

Yan etkiler/Advers etkiler:

Dimetilasetamid (DMA) , BUSULFEX bileşiminde yer alan bir çözücü olup 1962 yılında potansiyel bir kemoterapötik ilaç olarak çalışılmıştır. Bir faz-1 çalışmasında Maksimum Tolerans Dozu (MTD), dört gün için, 14.8 g/m²/gün olarak bulunmuştur. BUSULFEX’in önerilen günlük dozu, mg/m² bazında MTD’nin %42 sine eşdeğer bir DMA içermektedir. Faz-1 çalışmada doz kısıtlayıcı toksik etkiler, artan karaciğer transaminaz (SGOT) seviyeleri ile ortaya çıkan hepatotoksisite ve halusinasyonlarla ortaya çıkan nörolojik semptomlardır. Halüsinasyonlar, DMA uygulamasının bitmesinden sonra bir günde ortaya çıkmakta ve EEG değişiklikleri ile birlikte görülmektedir. Halusinasyonların görüldüğü en düşük doz, 0.8 mg/kg/her 6 saat x 16 dozda BUSULFEX kullanılan bir hazırlık rejiminde verilen miktarın 1.9 katıdır. Diğer nörolojik toksisiteler arasında uyku hali, letarji ve konfüzyon sıralanabilir. BUSULFEX ile gözlenen hepatik ve nörolojik toksisiteye DMA ve/veya diğer birlikte kullanılan ilaçların relatif katkısının ne olduğunu belirlemek zordur. Önerilen dozda ve tedavi şemasında BUSULFEX(busulfan) ampul uygulaması hastaların tümünde, granulositopeni, trombositopeni, anemi veya şekilli kan elemanların kombine kaybı ile kendini gösteren yoğun bir miyelosupresyon oluşturur. Yan etkiler hakkında bilgiler temel olarak BUSULFEX klinik çalışmasından (n = 61) ve hazırlama amacıyla yüksek doz oral busulfan kullanılan randomize, kontrollü çalışmalar için yapılan literatür taraması sonucu elde edilen verilerden oluşturulmuştur. BUSULFEX Klinik Çalışmaları: BUSULFEX (busulfan) Ampul, allojenik kök hücre nakli klinik çalışmasında, tüm hastalara dört gün süreyle toplam 16 doz olarak her 6 saatte bir 0.8 mg/kg BUSULFEX iki saatlik infüzyon şeklinde, siklofosfamid 60 mg/kg x 2 gün ile kombine edilerek uygulanmıştır. Bu BUSULFEX dozunu alan değerlendirilebilir hastalardan %93’ü 9 doz için < 1.500 μMol-dak altında bir AUC göstermiş ve bu değerin genelde HVOD riskini minimize eden düzey olduğu kabul edilmiştir.

İlaç etkileşimleri:

Itrakonazol, busulfan klerensini %25’e varan oranlarda azaltır ve bazı hastalarda 1500 μMol-dak.’dan büyük AUC oluşturabilir. Flukonazol ve 5-HT3 antiemetik ondansetron (Zofran®) ve granisetron (Kytril®) BUSULFEX ile birlikte kullanılmışlardır. Fenitoin, muhtemelen glutatyon-S-transferaz indüksiyonu nedeniyle, busulfan klerensini %15 ve üzerinde bir oranda arttırır. BUSULFEX’in farmakokinetik özellikleri fenitoin verilen hastalarda çalışıldığından, önerilen dozdaki BUSULFEX klerensi fenitoin uygulanmayan hastalarda daha düşük ve AUC daha yüksek olabilir. Busulfan vücuttan glutatyon ile konjuge olarak atıldığından, BUSULFEX uygulamasından önce (< 72 saat) veya birlikte parasetamol kullanılması, parasetamolün kan ve dokulardaki glutatyon seviyesini düşürme özelliği nedeniyle, busulfan klerensinde azalmaya yol açar. Geçimsizlikler BUSULFEX kullanım öncesinde mutlaka seyreltilmelidir. Seyreltme amacıyla, gerekli geçimlilik incelemeleri yapılmış olan %0.9 Sodyum Klorür ve %5 Dekstroz çözeltileri kullanılır. BUSULFEX, geçimliliği konusunda bilgi bulunmayan diğer ilaçlarla bir arada ve aynı parenteral yoldan uygulanmamalıdır. BUSULFEX ambalajı içinde bulunan enjektör filtresi ile de geçimlilik testleri uygulanmıştır. Bu nedenle, ambalaj içinde sunulan filtre dışında başka tip bir filtre kullanımı tavsiye edilmemektedir. BUSULFEX polikarbonat şırınga ile kullanılmamalıdır.

Kullanım şekli ve dozu:

BUSULFEX kullanılmadan önce seyreltilmelidir. BUSULFEX (busulfan) Ampul, bir merkezi venöz kateter yoluyla iki saatlik infüzyon şeklinde her 6 saatte bir ve 4 gün süreyle toplam 16 doz olarak uygulanır. Busulfanın kan-beyin bariyerini geçtiği ve nöbetlere yol açtığı bilindiğinden, tüm hastalara ön fenitoin tedavisi yapılmalıdır. Fenitoin, busulfan plazma AUC’sini %15 oranında azaltır. Diğer antikonvülzanların kullanılması daha yüksek busulfan plazma AUC’lerine ve dolayısıyla daha yüksek bir venöz okluzif hastalık ve nöbet riskine yol açabilir. Diğer antikonvülzanların kullanılmasının gerekli olduğu durumlarda plazma busulfan seviyeleri izlenmelidir (Bakınız İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ). BUSULFEX’in ilk dozundan önce antiemetikler verilmeli ve belirlenmiş bir şemaya göre, BUSULFEX kullanımı boyunca uygulamaya devam edilmelidir. BUSULFEX dozu, uyarlanmış ideal vücut ağırlığına göre uygulandığında, klerens tayini daha iyi yapılır. BUSULFEX dozunun mevcut vücut ağırlığına, ideal vücut ağırlığına veya başka faktörlere göre belirlenmesi, zayıf, normal veya kilolu hastalar arasında BUSULFEX klerensinde önemli farklılıklar gösterir. Kemik iliği veya periferik projenitör kan hücresi nakillerinden önce bir hazırlık rejimi elemanı olarak siklofosfamid ile birlikte kullanımında BUSULFEX’in normal yetişkin dozu, hangisi daha az ise, mevcut vücut ağırlığı veya ideal vücut ağırlığının kilogramı için 0.8 mg (0.8 mg/kg) olup doz her 6 saatte bir ve 4 gün süreyle (toplam 16 doz) uygulanır. Kilolu ve aşırı kilolu hastalarda BUSULFEX dozunun uyarlanmış ideal vücut ağırlığına dayalı olarak verilmesi gerekir. İdeal vücut ağırlığı (İVA) şu şekilde hesaplanır (boy cm ve ağırlık kg olarak): İVA (kg, erkek)= 50 + 0.91x(boy – 152); İVA(kg, kadın) = 45 + 0.91x(boy – 152) dir. Uyarlanmış ideal vücut ağırlığı (UİVA) ise, aşağıdaki şekilde hesaplanır: UİVA = İVA + 0.25x(mevcut ağırlık – İVA) Siklofosfamid, BUSULFEX ile kombine olarak BMT (Kemik İliği Transplantasyonu) -3. gününde ve 16. BUSULFEX dozundan 6 saat sonra başlayarak , iki gün süreyle ve her gün 60 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hazırlanması ve Uygulanmasına İlişkin Tedbirler Diğer sitotoksik maddelerde olduğu gibi, BUSULFEX çözeltisinin hazırlanması ve işlem yapılması sırasında dikkat gösterilmelidir. Kazaren maruz kalınması halinde cilt reaksiyonları oluşabilir. Bu nedenle eldiven kullanılması tavsiye edilir. Eğer, BUSULFEX ya da seyreltilmiş BUSULFEX cilt veya mukoza ile temas edecek olursa, temas bölgesi su ile yıkanmalıdır. BUSULFEX berrak, renksiz bir çözeltidir. Parenteral ilaç ürünleri, çözeltinin ve ambalajın müsait olduğu her durumda, hastaya uygulanmadan önce görsel olarak partikül ve renk açısından kontrol edilmelidir. Eğer BUSULFEX ampul içinde partikül olduğu görülürse, ilaç kullanılmamalıdır. İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık BUSULFEX kullanımından önce ya %0.9 sodyum klorür (normal tuz çözeltisi) çözeltisi ya da %5 Dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltici miktarı BUSULFEX hacminin 10 katı olmalı ve final busulfan konsantrasyonun yaklaşık ≥ 0.5 mg/mL olması sağlanmalıdır. 70 kg ağırlığndaki bir hasta için doz aşağıdaki şekilde hesaplanır. (70 kg hasta) x (0.8 mg/kg) ÷ (6 mg/mL) = 9.3 mL BUSULFEX (56 mg total doz). İnfüzyonluk final çözeltiyi hazırlamak üzere 9.3 mL BUSULFEX, aşağıda hesaplandığı gibi 93 mL seyrelticiye (normal tuz çözeltisi veya %5 dekstroz ) eklenir. (9.3 mL BUSULFEX)x(10) = 93 mL seyreltici üzerine 9.3 mL BUSULFEX ilavesiyle 0.54 mg/mL (9.3 mL x 6mg/mL ÷ 102.3 mL = 0.54 mg/mL) konsantrasyonda busulfan çözeltisi elde edilir. Bütün aktarma işlemleri sırasında aseptik tekniklere (tercihen dikey laminar hava akımlı bölme), eldiven ve koruyucu kıyafet kullanımı gibi tedbirlere ciddi şekilde uyulmalıdır. Steril tekniklere uygun olarak ampul kırılır. Hesaplanan miktardaki BUSULFEX, ambalaj içinde yer alan 5 mikron filtrenin ve bir iğnenin takıldığı bir şırınga yardımı ile ampulden çekilir. İğne ve filtre ayrılır, yeni bir iğne takılarak şırınga muhtevası evvelce hesaplanan miktarda %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz ihtiva eden intravenöz torbaya (veya şırıngaya), ilacın çözelti içine aktığından ve karıştığından emin olunarak aktarılır. BUSULFEX, %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz ihtiva etmeyen bir serum torbasına aktarılmamalıdır. Daima, seyreltici BUSULFEX üzerine değil, BUSULFEX seyreltici üzerine eklenmelidir. Karışım birkaç kez alt üst edilerek karıştırılır. Seyreltilmiş BUSULFEX çözeltisinin uygulanmasında infüzyon pompaları kullanılmalıdır. Pompanın akış hızı öngörülen tüm BUSULFEX dozunu iki saatte verecek şekilde ayarlanır. Her infüzyondan önce ve sonra kateter hattı yaklaşık 5 mL %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile yıkanır. Geçimliliği bilinmeyen bir başka intravenöz çözelti ile aynı anda kullanılmamalıdır. BUSULFEX ‘in hızlı infüzyonu test edilmemiştir ve önerilmemektedir. Doz Aşımı Busulfan doz aşımı için, hematopoetik projenitör hücre naklinden başka, bilinen bir antidot yoktur. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve tıbbi gerek görüldüğünde katı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında BUSULFEX için önerilen dozaj, busulfan doz aşımı oluşturacaktır. 18 kg ve 4 yaşındaki bir çocuğun, uygulanan 140 mg tek doz Myleran® tablet sonrası yaşama devam ettiği bildirilmiştir. Normal dozdan daha yüksek (2.1 mg/kg; total 23.3 mg/kg) bir oral busulfan dozu kemik iliği nakline girecek 2 yaşındaki bir çocuğa yanlışlıkla uygulanmış ve sakatlığa neden olmamıştır. 2.4 gramlık bir akut doz 10 yaşındaki bir erkek çocukta ölüme neden olmuştur. Busulfan’ın diyalize edilebileceğine dair bir rapor mevcuttur; dolayısıyla bir doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulaması düşünülebilir.

Üretici Firma:

Biem Tıbbi Cihaz ve İlaç San. Ltd. Şti.
Telefon: (312) 311 99 44
Email: biemilac@biemilac.com.tr